一文读懂 黑色素瘤的（新）来进行治疗

挪威临床审计科学研究中心的 van Zeijl 仅有期对胃癌的（上新）来进行时用药进行时了的系统综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于胃癌，其发疾率仍逐年增长，现在 IIa-c 期和 III 期患儿的 5 年肉食动物率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期患儿的 1 年肉食动物率为 35～62%。对于 I-IIIb 期患儿，手术仍是用药的基石，但无论如何改进术式，仅仅采用手术都很难进一步减少肉食动物率，必须引导来进行时用药方法。

的系统基因暗示用药和免疫的系统疗法已被确认有效，科学研究者检索了从 2000 年 1 同月到 2016 年 3 同月 I 到 III 期可切掉胃癌的具体 II/III 期抗击病毒，以分析报告（上新）来进行时用药对持续性胃癌的。

来进行时用药

来进行时用药的抗击病毒主要集中于的在移往淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年肉食动物率 ≤ 50% 的 III 期术后的患儿，均抗击病毒针对持续性 II 期患儿或 IV 期患儿。用药方法包含化疗、免疫的系统用药、细胞因子、HIV、抗击 CTLA-4 免疫的系统球蛋白质、抗击 PD-1 免疫的系统球蛋白质、BRAF 和 MEK 诱发剂（参见图 1）。

图 1 胃癌的系统用药的发展

1． 化疗

尽管重排率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移往性胃癌的标准用药方案，中的位肉食动物为 5.6～11 同月。由于既往科学研究样本量较少，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步科学研究。

2． 免疫的系统用药

免疫的系统疗法是通过可借患儿免疫的系统的系统、进一步提高免疫的系统反之亦然来对抗击肺癌，应用现突起很差。由于胃癌是免疫的系统原性最强的肺癌之一，仅有数十年该领域科学研究广泛， 1995 年细胞因子 a（IFNa）被批复常用来进行时用药，2011 年开始免疫的系统需将诱发剂逐渐蓬勃发展，这些免疫的系统疗法有更佳的重排率、更长的无疾肉食动物（PFS）和总肉食动物（OS）。

1) 细胞因子

IFNa 用药中叶胃癌的敏感度未得不到确认，FDA 批复 IFNa 常用来进行时用药是基于 1995 美国东部协作组的一项随机比对 飞行测试（RCT），该飞行测试说明了高mg IFNa 并能缩短无复发肉食动物（RFS）和 OS，但该科学研究的样本量比较较少（n = 280）且科学研究说明了药物神经毒素很强。在此之后的 RCTs 和其他科学研究都未能确认 IFNa 能缩短远期无移往肉食动物（DMFS）和 OS。

该药物依赖于争议的另一个原因就是其严重的神经毒素起到严重降低了患儿的肉食动物运动速度。未来科学研究应致力于识别受益于 IFN 用药的亚组人群，以避免无获益人群接受不必要的用药。现在发现格氏试剂（IFN-a-2b）似乎能缩短 IIb/III-N1 期和溃疡型式患儿的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在进行时或已未完成的持续性胃癌来进行时用药的 III 期抗击病毒

1NCT01502696有的系统T(2-4)bN0M0样本量1200处理事件2年PEG IFN-a 2b比对观察性科学研究站起OS, RFS, QoL, 神经毒素正常R未完成时间段20202NCT01274338有的系统

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理事件

1 年伊匹唑

比对1年高mg重组IFN-a 2b站起

OS, RFS, QoL, 神经毒素

正常

C

未完成时间段

2018

3

NCT00636168

有的系统

III

样本量

951

处理事件

3 年伊匹唑

比对

治疗法

站起

OS, RFS, QoL, 神经毒素

正常

F

未完成时间段

2015

4

NCT02506153

有的系统

III 或 IV

样本量

1378

处理事件

1 年帕母唑

比对

1 年高mg重组 IFN-a 2b

站起

OS, RFS, QoL, 神经毒素

正常

R

未完成时间段

2020

5NCT02362594有的系统

III

样本量

900

处理事件

1 年帕母唑

比对

治疗法

站起

OS, RFS

正常

R

未完成时间段

2023

6

NCT02388906

有的系统

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理事件

1 年伊匹唑和治疗法意味着纳武唑

比对

1 年纳武唑和治疗法意味着伊匹唑

站起

OS, RFS

正常

C

未完成时间段

2019

7

NCT01667419

有的系统

III

样本量

475

处理事件

1 年威罗菲尼

比对

治疗法

站起

OS, RFS, QoL, 可靠度

正常

C

未完成时间段

2020

8

NCT01682083

有的系统

III

样本量

852

处理事件

1 年达莫尼或曲美替尼

比对

治疗法

站起

OS, RFS, 可靠度

正常

C

未完成时间段

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-未完成，PEG-格氏试剂化，IFN-细胞因子，

OS-总肉食动物，RFS-无复发肉食动物，QoL-肉食动物用药

2) HIV

胃癌HIV可可借持续性的免疫的系统球蛋白质以阻止移往。胃癌蛋白质暗示多种多种不同的具体抗击原，最理想的HIV是能包含所有具体抗击原供抗击原递呈蛋白质（APC）识别并可借充分的免疫的系统反之亦然。早期抗击原异质性和可借的免疫的系统诱发比较较强，此时HIV可能更好地持久起到。

利用自体蛋白质转化成的HIV是典型式的个体化用药，但制取这些HIV耗时很长，这给同种除去HIV的应用遗留了自由空间。既往抗击病毒说明了现在的同种除去HIV的欠佳，有些甚至可能有害，而自体HIV现突起很差，2014 年 Wilgenhof 等利用自体树突突起蛋白质（DC）用药 III/IV 期术后患儿，6.4 年中的位随访期过后有 1/3 患儿无疾肉食动物且超过 50% 的患儿生存。

3) 抗击 CTLA-4 免疫的系统球蛋白质

蛋白质神经毒素 T 蛋白质具体抗击原 4（CTLA-4）是免疫的系统需将介导诱发剂，CTLA-4 结合 APC 能诱发 T 蛋白质功能性，进而削弱患儿自身的免疫的系统球蛋白质。伊匹唑可以截断 CTLA-4 起到，作出贡献 T 蛋白质激活和转化。临床医师需要惧怕伊匹唑的副起到，最常见于的不良重排包含咳嗽、结肠炎、内分泌的系统副重排（如垂体机能减退、甲突起腺炎等）、白癜风、瘙痒症、咳嗽和重度疲惫。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均说明了伊匹唑显著减少 III-IV 期患儿中的位 OS，28.5% 的患儿疾疾得不到了操纵。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年批复伊匹唑常用 III 和 IV 期不可切掉胃癌患儿的用药。现在有数项抗击病毒仍在进行时，以科学研究多种不同mg伊匹唑针对多种不同有的系统患儿的。

4) 抗击 PD-1 免疫的系统球蛋白质

程序性丧生蛋白质-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是蛋白质表面的 T 蛋白质共诱发介导。正常的组织中的 PD-1 与其基团 PD-L1 结合后并能诱发过度的免疫的系统反之亦然，维持免疫的系统耐受。胃癌蛋白质暗示 PD-L1 并能诱发 T 蛋白质激活和转化，抗击 PD-1 免疫的系统球蛋白质并能截断这一起到。

相比伊匹唑，抗击 PD-1 免疫的系统球蛋白质的副起到较少再次发生但神经毒素极为，主要的副起到包含咳嗽、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、内分泌疾疾、流行性感冒、高血压性减退以及咳嗽、瘙痒症等皮肤神经毒素重排。

2015 年 EMA 批复抗击 PD-1 免疫的系统球蛋白质纳武唑和帕母唑常用用药不可切掉的 IIIc 和 IV 期胃癌，同年 FDA 批复联合应用纳武唑和伊匹唑用药中叶胃癌。科学研究确认纳武唑显著减少 BRAF 野生型式患儿的 OS 和 PFS，随后研究小组开展了数项具体抗击病毒比较抗击 PD-1 免疫的系统球蛋白质与抗击 CTLA-4 免疫的系统球蛋白质或 IFNa 的，以及抗击 PD-1 免疫的系统球蛋白质常用可切掉中叶胃癌患儿的，现在飞行测试仍在进行时。

5) BRAF 和 MEK 诱发剂

约 50% 的胃癌患儿依赖于 BRAF 甲基化，甲基化与日照有关。可借的选择性激酶 BRAF 通过可借丝裂原激活蛋白质激酶（MAPK）闭环在蛋白质转化中的持久不可或缺起到，而 MEK 是 MAPK 闭环沿河的酪氨酸激酶。

科学研究说明了 BRAF 诱发剂威罗菲尼和达莫尼并能诱发 III-IV 期 BRAF 甲基化的患儿转化成强烈的反之亦然，但 6～8 同月后患儿会出现耐药和疾疾进展，这种耐药均是由于 BRAF 再可借或 MEK 甲基化（参见图 2）。

联合应用 BRAF 诱发剂和 MEK 诱发剂并能缩短 PFS 和 OS，增高重排率。常见于的药物副重排包含关节痛、疲惫、脱发、恶心和咳嗽，BRAF 诱发剂还能诱发肤受到影响，如咳嗽、；也、过度角化，甚至皮肤。

图 2 BRAF 诱发剂再次发生耐药的定律

上新来进行时用药

上新来进行时用药不仅能加强单一的预后，还能减少手术切掉率和局部操纵率，其并能通过监测重排和术后疾理进行时分析报告，对上新来进行时用药不反之亦然的患儿可以换用更合适的处理事件。持续性胃癌的上新来进行时用药还处在早期阶段，以免疫的系统用药有别于，包含细胞因子、抗击 CTLA-4 免疫的系统球蛋白质、抗击 PD-1 免疫的系统球蛋白质、BRAF 和 MEK 诱发剂、T-VEC，具体抗击病毒仍在进行时中的。

（T-VEC 是一种溶瘤疾毒，2016 年被批复常用用药中叶胃癌。T-VEC 并能在蛋白质中的复制并刺激这些蛋白质转化成粒蛋白质-巨噬蛋白质集落刺激因子（GM-CSF），当这些蛋白质裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（上新）来进行时用药在中叶胃癌的很差引起了广泛的关注，大家都在翘首期待 III 期抗击病毒的验证结果，鉴于前期飞行测试观察到的不良事件严重影响患儿日常生活运动速度，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视肉食动物运动速度的分析报告。

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编辑： 汪宇慧